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卵巢冷冻,从病魔中抢回“生机”

来源:北京妇产医院妇科微创中心编辑:刘麒薇02-13 11:24 查看数0


2016年12月,BBC发布了一则令人振奋的新闻:一位曾患重度地中海贫血的24岁女孩,2015年将在体外冻存了15年的单侧卵巢移植到体内后,于次年成功诞下了一个健康的男婴(图1)。从接受治疗而失去生育能力的绝望,到卵巢移植后又重获生育力的惊喜,这一结果,给世界上所有有同样经历的女性带来了希望。


卵巢冷冻技术是在患恶性肿瘤的女性接受放化疗之前,体外冻存卵巢组织,再用辅助生殖技术让卵巢中的卵泡起死回生,让处于治愈和缓解期的患者生儿育女。目前全世界已有130多名婴儿因此诞生。技术的主要优势在于可冻存大量未成熟的卵细胞,并可保存完整卵泡。这样在移植后,患者不仅可以获得成熟的卵细胞,同时卵泡中的颗粒细胞可重新产生性激素,恢复性激素水平,有效改善内分泌系统。


  

图1. 摘自BBC新闻网. 图1左是接受卵巢移植的患者及她的宝宝。图1右是治疗的大致流程:在患者9岁时,在接受化疗前将右侧卵巢去除并冷冻;15年后,将冷冻的卵巢移植到左侧卵巢上;术后患者的性激素水平恢复正常,并获得了8个成熟卵细胞进行体外受精。


这就是卵巢冷冻(OTC)技术创造的奇迹。OTC是一种在女性接受放化疗之前,手术切除一侧或部分卵巢皮质组织并在体外冻存,以此避免卵巢损伤而保存卵巢功能的技术。与卵细胞冻存技术比较,OTC的最大优势在于:


一方面,可冻存未成熟的卵细胞;


另一方面,OTC技术可保存完整卵泡。这样,在移植后,患者不仅可以获得成熟的卵细胞,同时由于卵泡的其它细胞,比如颗粒细胞及卵泡膜细胞被激活,重新产生性激素,因此可明显改善患者的内分泌状态和卵泡的微环境,比如性激素水平恢复正常、卵泡生长发育等(图2)。


因此,OTC适用于生育期女性,更重要的是,OTC还是儿童患者的绝佳选择。从2000年开展第一例手术到现在,该技术已经在许多欧美国家及中国开展,目前全世界已有130多名婴儿因此诞生。


       

 图2.OTC与卵细胞及胚胎冷冻比较(来自google图片)。图2A是指通过OTC技术,植入的卵巢组织不仅有成熟卵泡形成,还可以激活下丘脑-垂体-卵巢系统,产生性激素,调节女性内分泌系统;图2B是指传统冻卵、冻胚技术流程:将卵丘-卵母细胞复合物取出,进行冻存,如需要再进行体外受精成胚,因此,该技术没有保存卵巢功能的能力。


1
OTC的机制


OTC是如何保存卵巢组织活力的?冻存时,把组织置于高渗液中,通过增加细胞外渗透压,使细胞内液流向细胞外,细胞皱缩,防止冰晶在细胞内的形成。然后通过缓慢降温的方式使细胞处在-196℃的条件下储存。待需要移植卵巢组织时,再将组织放入低渗液中使细胞外液缓慢进入细胞内,恢复细胞活力(图3)。



图3. OTC原理(来自google图片)。通常细胞处在等渗液中。当细胞外液渗透压低于细胞内液,则液体流向细胞内;当细胞外液的渗透压高于细胞内液,则液体从细胞内流出,使细胞皱缩。


 其次,我们将复苏的组织移植到血供比较丰富的部位,比如残余卵巢、接近输卵管的腹膜袋、前腹壁或手臂皮下等部分,移植后血管将会增生并深入组织周围,给组织提供营养,从而促进卵泡的成熟。另外由于移植的卵巢是自体组织,因此没有排斥反应,可与机体共存。


2
OTC治疗的适合人群


首先,是即将接受放化疗的生育期女性患者。据统计,从2000年到2011年,女性癌症患者的人数显著增多,并且每年以2.2%的速度增加。


随着女性癌症患病率的增加及癌症患者年轻化,越来越多的女性患者正面临着放化疗造成的不孕、性激素分泌紊乱等问题,严重降低了患者的生存质量(图4)。


在体外研究中发现,化疗药物可导致原始卵泡凋亡,颗粒细胞膨胀及皮质纤维化等卵巢结构和功能的退化,造成卵泡数骤减甚至消失,雌激素、孕激素等性激素分泌紊乱,最终导致女性提前进入更年期,并增加了骨质疏松、心脑血管疾病的发病率。


临床结果证明,OTC可使卵巢免受放化疗药物的损伤,并且低温冻存卵巢可有效保存卵巢的内分泌功能,经移植到体内后,机体环境可刺激原始卵泡分化成熟,排出成熟卵细胞;同时,卵泡中的颗粒细胞、卵泡膜细胞等可重新产生性激素,机体性激素水平恢复,女性可重获规律的月经周期。


因此,OTC是目前保存女性癌症患者生育力的最有效的方法之一。丹麦专家建议,符合以下条件的患者可以接受OTC和移植手术:


(1)<35岁的女性患者;


(2)患者接受治疗后有30%~50%形成卵巢早衰的可能;


(3)预后良好(5年生存率>50%);


(4)无传染性疾病。



图4.化疗前后卵巢的超声对比图(图片来源:Claus Yding Andersen, Laboratory of reproductive biology,University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark)。图4A是化疗前正常的卵巢超声图,卵巢大小正常,可见多个卵泡;图4B是化疗后的卵巢超声图,卵巢萎缩,未见卵泡。   


第二,需要接受放化疗、骨髓移植等治疗的婴幼儿患者。OTC是目前儿童患者保存女性生育力、维持第二性征发育的唯一选择。一些患儿在第二性征未发育成熟前,由于疾病原因不得不接受放疗、化疗或骨髓移植等,严重损伤性器官结构及功能。


这导致患儿在进入青春期时,第二性征发育不全甚至不发育,比如没有月经,乳房发育不良等,严重影响患儿的身心健康。


因为OTC可以保存完整的卵泡,当患儿进入青春期时再移植到患儿体内,可使原始卵泡发育成熟,并且产生性激素,促进第二性征发育(图5)。


同时,OTC还可有效保留患儿的生育力。正如BBC报道的女孩,移植后,她不仅出现了月经周期,同时还诞下了健康的男婴。目前该手术已在多个国家获得了成功,通过该技术,患儿进入青春期后第二性征发育成熟。


传统的技术包括GnRH兴奋剂治疗、卵子或胚胎冻存术均不适用于患儿,主要原因是婴幼儿下丘脑-垂体-卵巢系统尚未发育完全;卵巢固定术在预防卵巢早衰的疗效中存在争议,目前认为可能仅适用于接受放疗的女性。因此,OTC技术是目前婴幼儿患者的最佳选择。    




图5. 青春期第二性征发育(摘自google图片)。处在青春期女孩,其垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素,刺激位于下游的卵巢产生雌激素、孕激素、雄激素等性激素,从而完成第二性征的发育,比如规律月经、乳房和臀部发育、体毛生成等。


第三,有意愿延迟更年期年龄的女性。在西方国家,目前已有7500万女性进入绝经期;并有报道预计,目前出生的女婴中,将有半数以上的寿命超过100岁。这说明,随着老龄化的加剧及人们寿命的延长,越来越多的女性渴望延长生育期时间,以此保持青春、延缓衰老,同时可预防绝经后的并发症,比如心脏病、骨质疏松等。因此,有研究者认为,我们可以在女性年轻的时候冻存部分卵巢组织,并在她们即将进入更年期时再移植到体内,以此来延缓衰老,并防止绝经后并发症的发生(图6)。




图6.延缓女性衰老(图片摘自:Claus Yding Andersen, Stine Gry Kristernsen. Novel use of the ovarian follicular pool to postpone menopause and delay osteoporosis)。在女性年轻时,取单侧或部分卵巢组织进行体外冻存,待女性将进入更年期时,再将卵巢组织移植到体内,让机体保持正常的激素水平。


3
OTC的安全性


因为OTC是将未经治疗的患者组织进行冻存,因此,有研究者担忧,该技术可能会将恶性细胞移植到体内导致癌症复发。但是,目前全世界100多例移植的患者中,还未发现因为移植而导致癌症复发的案例。更重要的是,还没有因卵巢冷冻和移植而导致出生不健康甚至畸形的婴儿。因此,从目前的临床结果看,OTC是一项安全、有效的技术(图7)。


图7.接受OTC手术的患者及她的宝宝。(图片来源:Claus Yding Andersen, Laboratory of reproductive biology,University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) 在丹麦根本哈根大学生殖中心接受卵巢冷冻和移植术后,图中的癌症患者先后诞下三个健康的宝宝。从2007年接受移植至今,患者未出现癌症复发。  


经过多个国家近20年的研究和临床治疗,OTC技术已成为了一项保存女性生育力的安全、有效的治疗手段,并已帮助许多患儿及年轻女性患者成功保存了生育力,改善了内分泌环境,极大地提高了她们的生存质量。目前该技术已在中国多家医院开展,并在2016年9月在北京妇产医院成功完成了国内第一例卵巢移植手术。该技术将帮助更多女性患者实现成为一名健康女性及母亲的愿望。

【冰宝计划简介】

山东大学附属生殖医院是我省最先开展生育力保存项目的专业医疗机构,为贯彻落实济南市政府提出的“健康济南”战略,加大妇幼健康服务资源供给,向大众普及优生优育知识,提高百姓对于生殖健康及生育力保存问题的认知,山东大学附属生殖医院联合济南广播电视台、济南市妇女联合会,提出生育力保存“冰宝计划”并开展女性健康科普活动,并建立山东省首家生育力保存库。

女性生育力保存咨询电话】:0531—87909000  


了解更多生殖健康常识,请关注“山东大学附属生殖医院”官方微信号


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